MED24INfO

Imunosupresantai yra vaistai, kurie slopina imuninį atsaką. Tai yra kortikosteroidai, azatioprinas, ciklosporinas, aminosalicilo rūgšties dariniai.

Kortikosteroidai

Prednizolonas. Prednizolonas (ir metilprednizolonas) yra imunosupresantas, pasirinktas imunosupresiniam gydymui suaugusiems ir vaikams. Deksametazonas turi panašų imunosupresinį poveikį lygiavertėmis dozėmis; Tačiau dėl neigiamo poveikio šepečio sienos fermentų veiklai nerekomenduojama.

Pradinė prednizono dozė yra 2-4 mg / kg per parą peroraliniu arba parenteriniu būdu, o tada dozė palaipsniui mažinama. Gydymo tikslas visada yra nustatyti mažiausią veiksmingą dozę, kuri palankiomis aplinkybėmis bus nulinė arba minimaliai maža (0,5 mg / kg); Be to, vaistą pageidautina vartoti kas antrą dieną. Dažniausiai žinomas prednizono - Kušingo sindromo - šalutinis poveikis. Atsižvelgiant į tai, kai nustatoma minimali veiksminga dozė, turi būti naudojami papildomi imunosupresiniai vaistai, kurie pasieks gydomąjį poveikį mažomis steroidų dozėmis.

Budezonidas Vaistinėse galite įsigyti šį naują vaistą enterine danga. Budezonidas didele dalimi metabolizuojamas per pirmąjį kepenų pasiskirstymą, todėl jo sisteminis imunosupresanto šalutinis poveikis yra minimalus. Tačiau kai kuriems pacientams buvo pastebėta steroidų hepatopatija ir kai kurie antinksčių funkcijos sutrikimai. Yra atskirų pranešimų apie budezonido veiksmingumą; tačiau kai kuriuose tyrimuose šis vaistas nebuvo padengtas enteriniu būdu, pagamintas bronchinės astmos gydymui, o kiti tyrimai nenurodė tinkamos dozės. Reikia atlikti tolesnius tyrimus dėl imunosupresantų mažiems pacientams, kad gautų informuotas rekomendacijas dėl budezonido vartojimo.

Azatioprinas

Žmonėms šis imunosupresinis vaistas yra neveiksmingas, nebent pacientas jau gauna steroidus. Norimas rezultatas pasieks 24 savaites, o ankstyvas gydymo nutraukimas gali sukelti recidyvą. Daugeliu atvejų azatioprinas nėra naudojamas kaip pirmosios eilės imunosupresantinis vaistas, bet kaip priemonė sumažinti steroidų dozę.

Imunosupresantų toksinis poveikis kaulų čiulpams (neutropenija, anemija) yra retas, tačiau kai kuriems pacientams jis gali išsivystyti per kelias savaites. Šie pacientai gali turėti tiopurino metil transferazės (TPMT), fermento, reikalingo 6-merkaptopurino, aktyvaus azatioprino metabolito, skaidymui. Vaikams TPMT aktyvumas yra mažas, o tai paaiškina labai mažas rekomenduojamas dozes vaikams, palyginti su suaugusiais (0,3 mg / kg per dieną, palyginti su 2,0 mg / kg per parą). Mažiausia komercinės paskirties imunosupresanto dozė yra 25 mg dozė ir dėl to, kad neįmanoma atskirti šio citotoksinio vaisto, azatioprinas retai skiriamas vaikams. Kitose šalyse šis vaistas yra įvairių dozių, tačiau jis išsiskiria su šlapimu, kuris gali kelti susirūpinimą aplinkosaugos požiūriu.

Kiti citotoksiniai vaistai

Kiti imunosupresantai, tokie kaip chlorambucilas arba ciklofosfamidas, dažniau pasireiškia vaikams, sergantiems uždegiminėmis ligomis, jei jie neturi monoterapijos su prednizonu.

5-aminosalicilo rūgšties dariniai (5-ASA)

Kai kuriose šalyse kolitas yra gana dažna liga. Be to, antrą kartą gali pasireikšti storosios žarnos uždegiminiai pokyčiai, jeigu pažeista plonoji žarna arba yra bendrojo IBD dalis. Visais atskirto ūminio ar lėtinio kolito atvejais imunosupresantų - 5-ASA darinių, kaip priešuždegiminių vaistų, naudojimas yra pateisinamas.

Sulfazalazinas. Tai yra narkotikas; diazvyazyas, jungiantis sulfapiridiną su 5-ASA, sulaužomas žarnyno bakterijų veikimu, paleidžiant 5-ASA, kuri didelėje koncentracijoje turi priešuždegiminį lokalų poveikį storojoje žarnoje. Galima pastebėti toksinį poveikį kepenims, tačiau pagrindinis imunosupresantų šalutinis poveikis yra sausas keratokonjunktyvitas (SCC), todėl reikia reguliariai atlikti Schirmer testą, kad būtų galima įvertinti susidariusio ašaros skysčio kiekį. CCM laikoma komplikacija, susijusia su komponento, pvz., Sieros, poveikiu, nors tai taip pat buvo pastebėta naudojant alsalaziną, kuriame nėra sulfonamido.

Olsalazinas. Tai yra dviejų 5-ASA molekulių, sujungtų diazo jungtimi, ir naujai išleista į žarnyno bakterijų įtaką. Imunosupresinis vaistas buvo sukurtas siekiant sumažinti HSC dažnumą, kuris buvo laikomas sulfapiridino šalutiniu poveikiu sulfasalazine. Olsalazinas buvo sėkmingai naudojamas, nors kartais buvo pranešta apie CCM vystymąsi. Imunosupresantų olsalazinos dozė yra pusė sulfasalazino dozės, nes jame yra dvigubas veikliosios medžiagos kiekis.

Balalazidas. Tai naujas vaistas (4-aminobenzoil-p-alanino-mezalamino). Balzalidą aktyvuoja tas pats mechanizmas kaip sulfasalazinas, tačiau jo saugumas ir veiksmingumas jauniems pacientams netirtas.

Mesalazinas. Tai 5-ASA be kitų molekulių, sudarančių jo analogus (taip pat gali būti vadinamas mezalaminu). Kolitui gydyti žmonėms yra imunosupresanto dozė, lėtai atpalaiduojanti veikliąją medžiagą, nes yra lukšto, kuris ištirpsta žarnyne. Tikėtina, kad priešlaikinis išsiskyrimas plonojoje žarnoje yra absorbuojamas ir turi nefrotoksinį poveikį, tačiau esant žmogaus pH žarnyne didelė 5-ASA dalis tampa aktyvi jos storoje dalyje. Imunosupresinių vaistų geriamųjų formų saugumas nežinomas. Enemos ir žvakutės su mezalazinu yra saugios, tačiau šios imunosupresantų formos nėra plačiai naudojamos.

Ciklosporino imunosupresantas

Ciklosporinas A (CsA) yra veiksmingas imunosupresantas, vienas iš devynių iš grybų izoliuotų ciklosporinų yra galingas imunosupresinis vaistas, naudojamas organų ir individualių (auto) imuninių ligų transplantacijai žmonėms. Gali būti nefrotoksinis, todėl idealiai rekomenduojama atidžiai stebėti imunosupresantų koncentraciją kraujo serume.

Gastroenterologijoje CSA buvo naudojama kaip monoterapija gydant analinę furunculozę. Imunosupresantų aktyvumą galima padidinti tuo pačiu metu vartojant ketokonazolą, kuris slopina jo metabolizmą kepenyse. Preliminariuose tyrimuose ciklosporino veiksmingumas IBD buvo kintamas, todėl jo nerekomenduojama.

Mikofenolato mofetilas

Mikofenolato mofetilas yra imunomoduliatorius, naudojamas siekiant išvengti transplantato atmetimo. Vaistas yra antimetabolitas, slopinantis purinų sintezę limfocituose. Yra žinutė (Dewey ir kt., 2000) apie sėkmingą myasthenia gravis gydymą naudojant šį įrankį, įskaitant sunkią mirteniją. Nėra jokių įrodymų, kad šis imunosupresantas plačiai naudojamas, o spontaniško atsigavimo atvejai gali sukelti klaidingą įspūdį apie jo veiksmingumą.

Takrolimuzo imunosupresantas

Takrolimuzas yra makrolidų klasės antibiotikas, gautas iš Streptomyces, vaistas slopina T-ląstelių aktyvaciją ir yra naudojamas kaip imunosupresantas, kad būtų išvengta transplantato atmetimo. Vaikams jis yra toksiškesnis, kaip ciklosporinas, bet gali būti vietiškai gydomas, kad būtų gydomos virimo.

Nauji imunosupresantų tipai

Nustatyta, kad pentoksifilinas (okspentifilinas), tromboksano sintezės inhibitoriai, leukotrieno antagonistai, talidomidas ir citokinų moduliatoriai turi tam tikrą poveikį žmonėms, kuriems yra uždegiminė žarnyno liga (IBD). Jų veiksmingumas, kaip imunosupresantai, iki šiol netirtas. Infliksimabas yra monokloninis antikūnas, nukreiptas prieš naviko nekrozės faktorių A, ir yra naudojamas IBD gydymui žmonėms.

Imunosupresantų sąrašas ir jų naudojimo taisyklės

Imunosupresantai (ID) yra agentai, kurie slopina organizmo imuninį atsaką dėl limfoidinės sistemos ląstelių funkcijų slopinimo.

Šie vaistai apima keletą statinių agentų, jie turi ryškų antiproliferacinį poveikį ląstelėms, ty neleidžia jiems daugintis. Imunosupresantai priskiriami kelioms veislėms:

  • tie, kurie visiškai slopina imuninį atsaką;
  • turėti konkretų poveikį;
  • pašalinti reakcijas, kurias lydi imuniniai procesai;
  • su uždegimu.

Yra specialių imunosupresantų, kuriais siekiama sumažinti organizmo apsaugą, jie gali sukelti hematopoetinę depresiją, antrinės infekcijos aktyvumą ir kitus nepageidaujamus poveikius.

1 nuotrauka. Imunosupresantai visada skiriami persodinant organus arba diegiant protezą. Šaltinis: Flickr (Andrew Cunningham).

Nustačius imunosupresantus

Imunosupresantai naudojami transplantato atmetimo reakcijoms slopinti, gydant autoimunines ir alergines ligas, taip pat priešnavikinius vaistus.

Narkotikai padės susidoroti su:

  • reumatoidinis artritas;
  • raudonoji vilkligė;
  • sklerodermija;
  • vaskulitas.

Imunosupresantai skirti autoimuniniam hepatitui, ląstelių pažeidimui kepenų audiniuose ar skydliaukėje, skydliaukės, išsėtinės sklerozės, cukrinio diabeto.

Narkotikai turi selektyvų poveikį ir yra naudojami tik po transplantacijos.

Tai įdomu! Beveik visais atvejais, prieš imunosupresantų įvedimą praktikoje, pacientai negalėjo transplantuoti kito asmens organų, ir tik naudojant šiuos vaistus tapo įmanoma atlikti transplantaciją.

Tik gydytojas turi rinktis vaistus iš šios grupės, nes preparatai turi skirtingą sudėtį ir veikimo principą. Taip pat daugelis jų gali sukelti šalutinį poveikį.

Imunosupresantų sąrašas

Yra daug ID, jie skiriasi savo sudėtimi ir poveikiu organizmui.

Azatioprinas

Vaistas priskiriamas pašalinti:

  • reumatoidinis artritas;
  • dermatomitozė, periarteritas nodosa;
  • hemolizinė anemija;
  • pyoderma gangrenosum;
  • psoriazė;
  • Reiterio sindromas;
  • Krono liga.

Imunodeficiento veiklioji medžiaga - azatioprinas. Vaistas yra tablečių pavidalu. Vaisto poveikis pasireiškia, kai jo veikliosios medžiagos patenka į medžiagų apykaitos reakcijas, sutrikdo nukleino rūgščių sintezę.

Atkreipkite dėmesį! Azatioprino terapinio poveikio pasireiškimo negalima stebėti keletą dienų ar net 2-3 savaites po medžiagos naudojimo pradžios. Bet jei per 90 dienų paciento būklė nepasikeitė geriau, būtina persvarstyti produkto naudojimo tikslingumą.

Yra kontraindikacijų. Jis negali būti naudojamas žmonėms, kurie yra itin jautrūs aktyviam komponentui, taip pat draudžiama vartoti vaistą kepenų nepakankamumo, nėštumo, žindymo, leukopenijos metu. Neleidžiama vaikų.

Vaisto dozę turi nustatyti gydytojas, priklausomai nuo paciento individualaus liudijimo.

Ciklosporinas

Ciklosporinas (ciklosporinas) priklauso polipeptidų grupei, susideda iš aminorūgščių medžiagų (11 komponentų). Yra injekcinio tirpalo forma. Įrankis turi stiprų imunosupresinį poveikį, slopina apsaugines kūno funkcijas, padidina įvairių skiepijimų išgyvenimo trukmę.

Ciklosporinas naudojamas kaip profilaktinis agentas transplantato atmetimui organų transplantacijos metu.

Atkreipkite dėmesį! Ciklosporinas turi didelį toksinį poveikį kepenims, kuris neigiamai veikia inkstų ir kepenų funkcionavimą.

Diklizuma

Vaistas vartojamas centrinei arba periferinei venai. Per dieną paprastai naudojama 0,001 g per dieną, vaistas sumaišomas su natrio chlorido tirpalu. Diklizuma veiksmingai padeda organizmams persodinti, nes ji atmetė svetimų rūšių audinius.

2 nuotrauka. Visų imunosupresantų priėmimas turėtų vykti griežtai prižiūrint gydytojui. Šaltinis: Flickr (Ken Hedlund).

Imunosupresantų vartojimo taisyklės

Imunosupresantai vartojami priklausomai nuo vaisto tipo ir formos. Azatioprinas naudojamas organų transplantacijai. Terapija pradedama nuo vidinės 0,005 g dozės per parą. Jei pacientui yra lėtinis aktyvus hepatitas arba reumatoidinis artritas, dozė sumažinama iki 0,0012 g per dieną. Autoimuninių ligų atveju gydymo priemonė yra 0,0015 g. Gydymo kursas pasirenkamas individualiai ir tęsiamas pagal gydytojo nurodymus.

Ciklosporinas dažniausiai skiriamas į veną. Tačiau kartais jis gali būti vartojamas žodžiu. Su organų transplantacija gydymas prasideda 5 dienas prieš operaciją. Atliekant kaulų čiulpų transplantaciją, vaistas skiriamas operacijos išvakarėse.

Vidutinė ciklosporino dozė yra 0,004 g per dieną. Vartojant vaistą, vaisto kiekis padidinamas iki 0,015 g per dieną. Būtina sąlyga, kad ciklosporinas būtų naudojamas be nepageidaujamų reakcijų, - vaisto skyrimo procedūra tik kvalifikuotiems gydytojams.

Nepageidaujamos reakcijos ir kontraindikacijos

Imunosupresantai yra vaistai, vartojami tik tam tikromis indikacijomis per tam tikrą laikotarpį ir prižiūrint kvalifikuotam gydytojui.

Sunkios kontraindikacijos yra nėštumas, žindymas, inkstų nepakankamumas ir alergija vaisto komponentams.

Reakcijos į vaistus gali pasireikšti kaulų čiulpų kraujodaros slopinimo forma. Imunosupresantai taip pat gali sukelti:

  • hemolizinė anemija;
  • pykinimas;
  • apetito stoka;
  • vėmimas;
  • nusiminusi išmatose;
  • diskomfortas pilvo srityje;
  • cholestazė;
  • kepenų nepakankamumas.

Panaudojus imunosupresantus organų transplantacijai, gali pasireikšti pankreatitas, skrandžio opa, kraujavimas iš žarnyno, žarnyno perforacija ir nekrozė, ilgai vartojant toksišką hepatito formą.

Gali pasireikšti ir kitos pasekmės, pvz., Odos išbėrimas, mialgija ir narkotikų karščiavimas.

Tinkamai vartojant imunosupresantus, vadovaujantis visomis gydytojo rekomendacijomis, bus galima išvengti nepageidaujamų reakcijų.

Mokslo pasaulis

Santraukos ir paskaitos apie geografiją, fiziką, chemiją, istoriją, biologiją. Universalus pasirengimas egzaminui, GIA, ZNO ir DPA!

Imunosupresantai

Imunosupresantai yra vaistai, kurie slopina imuninį atsaką mažindami imuninės sistemos ląstelių funkciją. Tai yra: steroidai (kortizonas, hidrokortizonas ir tt)., Antimetabolitai - antagonistai

purino (merkaptopurino, azatioprino) ir folio rūgšties antagonistai (metotreksatas), alkilo jungimo junginiai (ciklofosfamidas, ciklofosfamidas, mileranas, chlorbutinas), alkaloidai (vinkristinas), antibiotikai (aktinomicinas-C, -D, chloramfenikolis, ciklosporbornoras, ciklopropinolis) NVNU, heparinas, aukso vaistai, penicilamino, 4-amino-chinolino dariniai ir kiti vaistai taip pat turi imunosupresinį poveikį. Tačiau jų imunosupresinis poveikis yra silpnas ir vystosi labai lėtai, todėl jie dažnai vadinami "mažais" imunosupresantais. Imunosupresinio gydymo indikacija yra organų ar ląstelių transplantacija, autoimuninės ligos, siejamos su sisteminiais ir specifiniais organų sutrikimais. Gydant uždegimines ligas, priešuždegiminė terapija užima svarbią vietą. Sunkios formos srautai arba trumpoji remisija yra indikacija imunosupresiniam gydymui. Kai kuriems vaistams neįmanoma atskirti priešuždegiminio poveikio ir imunosupresinio poveikio (gliukokortikoidų, metotreksato). Kadangi nedaugelis specifinių klonų dalyvauja imuniniame atsake iš visų galimų limfocitų, tokių klonų išskyrimas būtų idealus gydymo problemos sprendimas. Tačiau tai neįmanoma pasiekti daugeliu skirtingų receptorių (maždaug 10 vienos limfocitų ląstelių membranos). Imunosupresinis gydymas leidžia tik nespecifinį poveikį limfocitams. Kai kurie mažesni vaistai gali stimuluoti atskiras imuninės sistemos grandines ir vietoj imunosupresinio poveikio imunostimuliuojantis poveikis. Imunostimuliacija pastebima, kai naudojamas azatioprinas, 6-merkaptopurinas, 5-bromouracilas, 5-fluorouracilas, 5-bromodoksiuridinas, kolchicinas, aktinomicinas-D, ciklofosfamidas ir kiti antimitotiniai vaistai.

Gliukokortikosteroidai. Gliukokortikosteroidų imunosupresinį poveikį lemia citokinų, anksčiau IL-1 ir IL-2, sintezės, kurios dalyvauja limfocitų aktyvavime. Gliukokortikoidai mažina medžiagų, pvz., Interferonų, medžiagų sintezę ar aktyvumą, stimuliuoja natūralius žudikus, prostaglandinus, leukotrienus, bradikininus, trombocitų aktyvavimo faktorių, histaminą ir neutralią proteazę.

Gliukokortikoidų vartojimas slopina T-limfocitų ir ląstelių imuninių atsakų aktyvavimą. Antikūnų sintezė nesumažėja arba apsiriboja didelėmis dozėmis. GCS taip pat sumažina limfocitų patekimą į klinenerginių imuninių atsakų regioną. Be to, sumažėja makrofagų aktyvumas, kurį iš dalies lemia limfinų gamybos sumažėjimas, taip pat jų jautrumas limfinų poveikiui. Šie vaistai kartu su stipriais imunosupresiniais vaistais rodo greitą priešuždegiminį poveikį.

GCS priešuždegiminį poveikį apibūdina visų uždegimo fazių slopinimas, daugiausia dėl lizosomų membranų stabilizavimo ir fibroblastų pasiskirstymo slopinimo. Svarbiausi iš jų yra prednizonas, metilprednizolonas, deksametazonas, betametazonas. Antimetabolitai Azatioprinas (b-merkapto-rinas). Purino antagonistas. Jis slopina DNR įterptų purino nukleotidų sintezę, pažeidžia jų funkciją. Jie miršta. Azatioprinas užkrečia T limfocitus stipriau nei B limfocitai, todėl pirmiausia veikia ląstelių imuninį atsaką. Taikoma organų ir audinių transplantacijai, autoimuninėms ligoms. Metotreksato folio rūgšties antagonistas. Slopina dihidrofolato reduktazės aktyvumą, dėl to sumažėja tetrahidrofolio rūgšties susidarymas, kuris yra susijęs su metilo grupių perdavimu, sumažina timidino ir purino bazių susidarymą, o tai lemia ląstelių funkcijos sutrikimą ir mirtį. B-limfocitai yra jautrūs metotreksato poveikiui nei T-limfocitai, todėl daugiausia yra antikūnų gamybos pažeidimas nei ląstelių imuninis atsakas. Taikoma su vėžiu ir leukemija.

Alkiluvalni ryšys. Ciklofosfamidas. Alkiluvalinis citostatas, naudojamas vėžiui, transplantacijai, autoimuninėms ligoms. Jis turi anti-DNR aktyvumą, slopina skaidančių ląstelių replikaciją. Limfocitai yra labai jautrūs ciklofosfamidui. Naudojus vaistą, sumažėja T-ir B-limfocitų skaičius, todėl pagal humoralinę (antikūnų gamybą) ir ląstelių imunitetą yra pažeista. Mažomis dozėmis slopinamos daugiausia ląstelių reakcijos. Jei dozės yra mažesnės nei 1 mg / kg per dieną, imuniniai procesai gali padidėti, nes reguliuojantys T-limfocitai yra ypač jautrūs ciklofosfamido poveikiui. Pirmosios kartos neselektyvūs imuniniai dispersijos pažeidžia visas ląsteles, kurios dalijasi ar dalyvauja imuniniame atsake, taip pat piktybines ląsteles. Veikimo specifiškumas sukelia sutrikusią kraujodaros ir audinių atsinaujinimą, visų imuninės reakcijos formų slopinimą, įskaitant apsaugą nuo infekcijos. Neseniai buvo sukurtas naujas vaistas, kuriame atsižvelgiama į pirmos kartos imunosupresantų, ciklosporino, trūkumus.

Antibiotikai. Ciklosporinas (Sand Immune, Neoral). Ciklinis polipeptidas. Jį gamina grybelis Tolypocladium rnfatum ir chemiškai sintezuojamas. Slopina IL-2 ir kitų citokinų susidarymą. Ciklosporinas daugiausia slopina T-limfocitų aktyvaciją, dėl kurios dažniausiai blokuojamos ląstelių imuninės reakcijos. Skirtingai nuo kitų citostatinių agentų, jis neslopina kraujodaros ir neturi įtakos fagocitų funkcijai. Taikoma organų ir audinių transplantacijai, autoimuninėms ligoms.

Su eptreptornyces tsukabaensis, medžiaga FK 506, turinti skirtingą cheminę struktūrą, tačiau panaši veikimo priemonė buvo izoliuota. Tuo pačiu metu buvo atrasta nauja biologiškai aktyvių molekulių klasė - imunofilinas. Vieną kartą ląstelėje ciklosporinas A ir FK 506 sąveikauja su savo receptoriais, imunofilinu. Sudarant susidariusį kompleksą su kalcineurinu, procesų grandinė blokuojama, ypač IL-2 geno ekspresija. Taigi, ciklosporinas A ir FK 506 blokuoja T-limfocitų aktyvaciją ir IL-2 susidarymą, nežudydami ląstelių.

Kitas efektas yra rapamicinas, kuris yra išskirtas iš Streptornyces hygroscopicus. Šiuo atveju rapamicino surišimas prie receptoriaus nepaveikia kalcineurino, bet inaktyvuoja vieną iš baltymų kinazės, kuri dalyvauja IL-2 receptoriaus geno aktyvavime. IL-2 signalo suvokimas yra užblokuotas, per kurį nėra pažeistos aktyvuotos T-ląstelės.

Alkaloidai. Vinkristinas, vinblastinas blokuoja metafazės ląstelių mitozę, slopina baltymų ir DNR sintezę, glikolizę. Imunosupresinio gydymo praktikoje naudojami Vinca rožiniai alkaloidai - vinkristinas ir vinblastinas. Vinkristinas yra aktyvesnis nei vinblastinas, daugiausia veikia limfocitus ir turi mažiau ryškų mielodepresinį poveikį, palyginti su vinblastinu. Naudojimo indikacijos yra naviko procesai, hemolizinė anemija, transplantacija.

Praktinė imunosupresinio gydymo reikšmė pirmiausia yra ta, kad ji leidžia sėkmingai transplantuoti organus ir audinius. Tačiau imunosupresantų vartojimas autoimuninėms ligoms gydyti buvo nepakankamas dėl šių vaistų nespecifinio aktyvumo ir didelio toksiškumo. Imunosupresantų sukeltos komplikacijos yra labai pavojingos ir į jas reikia atsižvelgti priimant kiekvieną sprendimą dėl imunosupresinio gydymo galimybių. IŠVADOS.

Imunologinių metodų spektras nuolat plečiasi. Šiame skyriuje aprašomi tie, kurie yra labiau naudojami. Imunodiagnostika pagrįsta ląstelių ir humoralinio imuniteto būklės, natūralių atsparumo veiksnių ir specifinio imuniteto nustatymo metodais, naudojant serologinius, imunofluorescencinius ir fermentinius imunologinius metodus, ląstelių analizę, pagrįstą srauto citometrija, ir imunodiagnostinių reagentų, naujausių technologijų ir prietaisų naudojimą. Monokloniniai antikūnai, rekombinantiniai produktai ir biosensoriai yra svarbūs imunodiagnostiniai reagentai.

Imunoreguliavimas grindžiamas imuninio atsako kontrole ir reguliavimu. Imunokorekcija ir imunoterapija apima imunologinių procesų veikimo įtaką imunostimuliantų, imunomoduliatorių arba imunosupresantų pagalba. Imunocoryguliarai plačiai naudojami įvairių etiologijų, autoimuninių procesų ir audinių bei organų transplantacijos imunodeficito būsenoms gydyti. Žinomas ir intensyviai sukurtas poveikio specifiniams imuniniams procesams būdai.

Naujų imuninių modelių agentų kūrimas yra žinios apie tam tikras imuninių procesų dalis. Žymiai plečiama vaistų, kurių pagrindas yra citokinai, asortimentas. Tikėtina, kad pirmenybė turėtų būti teikiama gydomam citokino gydymui, plačiai naudojant ląstelių pernešimą, transfekuotus skirtingais genais arba apdorojant genų lygiu.

IMUNOSUPRESSORIAI

Šiandien vis daugiau dėmesio skiriama vaistams, turintiems imunosupresinį poveikį; Vis daugiau imunosupresinių vaistų siūloma svarstyti ir naudoti klinikinėje praktikoje ne tik organų ir audinių transplantacijai, bet ir įvairių autoimuninių ligų gydymui.

1950-aisiais imunosupresiniai vaistai pirmiausia apsiribojo azatioprinu ir kortikosteroidais. 60-aisiais į juos buvo įtrauktas anti-limfocitinis serumas ir antitimocitų imunoglobulinas. Be to, aštuntajame dešimtmetyje buvo tikras proveržis, kai buvo pasiūlyti pirmieji antrosios kartos imunosupresantų vaistai: ciklosporinas ir kt.

Azatioprinas (Imuranas). Išgėrus į organizmą, azatioprinas paverčiamas 6-merkaptopurinu, o vėliau - 6-tioinozino monofosfatu. Azatioprino preparatai gali slopinti įvairias fermentų sistemas, įskaitant centrinio inozino monofosfato konversiją į adenozino monofosfatą. 6-Mercaptopurin slopina limfoidinių ląstelių proliferaciją, daugiausia mažinant adenoziną.

Azatioprinas yra santykinai nespecifinis ląstelių proliferacijos inhibitorius ir jo poveikis taikomas ne tik limfocitams, bet ir kitoms proliferacinėms ląstelėms. Tai lemia šalutinį šio vaisto poveikį, ypač kaulų čiulpų ir kepenų. Reikia nepamiršti, kad potencialiai azatioprinas turi mutageninį poveikį ir gali sukelti chromosomų pažeidimus.

Jis naudojamas transplantacijai, kai paros dozė yra 2-3 mg / kg kūno svorio.

Kortikosteroidai. Pagrindinis kortikosteroidų, įskaitant sintetinius, poveikis yra priešuždegiminis. Daugiau informacijos apie kortikosteroidų priešuždegiminio poveikio mechanizmus žr. Specialiame skyriuje.

Ciklosporinas (sandimmun, sandimmun neoral). Jis buvo pasiūlytas kaip imunosupresinis vaistas 1982 metais. Tai ciklinis endeka peptidas. Ciklosporino veikimo mechanizmas yra labai įdomus. Paaiškėjo, kad ląstelėse yra baltymas - ciklofilinas, su kuriuo kūno cikloporinas, kuris yra nurijęs organizme, yra specifiškai surišęs. Gautas kompleksas, ciklosporinas su ciklofilinu, veikia kalcineurino-kalmodulino kompleksą, blokuodamas IL-2 geno transkripcijos fosforaciją. Taigi galima teigti, kad ciklosporino veikimo mechanizme pagrindinis yra T-pagalbininkų limfocitų IL-2 gamybos slopinimas. Šis ciklosporino poveikis paaiškina faktą, kad vaistas nesunaikina imuninių ląstelių, bet tik slopina IL-2 gamybą. Šis veikimo mechanizmas leido naudoti ciklosporiną ne tik organų transplantacijai, bet ir autoimuninės patologijos gydymui (daugiau informacijos apie ciklosporino veikimo mechanizmus žr. Skyriuje "Reumatoidinis artritas").

Nauja ciklosporino A forma - Sandimmun neoral - gaunama naudojant naują mikroemulsijos technologiją, turi geresnes absorbcijos savybes ir geresnę farmakokinetiką. Skiriant šį vaistą, pacientai turi atsižvelgti į tai, kad ciklosporinas A turi neuro, nefro ir hepatotoksinių savybių.

Devintajame dešimtmetyje buvo pasiūlyta plati trečiojo kartos imunosupresantų repertuaras. Mes išvardiname kai kuriuos iš jų.

1985 m. Aprašytos ciklinės makrolido, kuris buvo išskirtas iš mikroorganizmų (8! Ger! Oshusez 1shkiaesh18) Japonijoje ir pavadintas takrolimuzu, arba PK-506, imunosupresinės savybės. vadinamas prograf. RK-506 veikimo mechanizmas yra panašus į ciklosporiną.

Nustatyta, kad limfoidinėse ląstelėse, ypač T-pagalbininkų limfocituose, ląstelėje yra dar vienas imunofilino baltymo variantas, FCBP-12. Šis baltymas yra specifiškai intracelulinis ryšys su PK-506. Gautas kompleksas RK-506 +

FKBP-12 blokuoja citoplazminio komponento, reikalingo IL-2 geno transkripcijai, fosforilinimą. Tačiau tuo pačiu metu PK-506 + kompleksas FKBP-12 veikia kalcineurino-kalmodulino kompleksą. Toks mechanizmas, kaip minėta, taip pat būdingas ciklosporinui A. Tiek ciklosporino, tiek RC-506 veikimo mechanizme taip pat daroma prielaida, kad jie veikia ne tik IL-2 gamybą, bet ir slopina kitus „ankstyvuosius“ T-ląstelių aktyvinimo genus kurie kontroliuoja tokių citokinų gamybą, kaip, pavyzdžiui, IL-3, granulocitų monocitinės kolonijas stimuliuojantis faktorius, TMP-alfa, gama-interferonas ir tt PK-506 buvo pasiūlyta naudoti organų transplantacijai.

PK-506 toksiškumas yra maždaug toks pat kaip ciklosporino A, t. Y. Aprašomas jo nefrotoksiškumas ir neurotoksiškumas, jo poveikis kepenims ir gliukozės metabolizmui.

Rapamicinas yra ciklinis makrolidas su imunosupresinėmis savybėmis, izoliuotas nuo mikroorganizmo 81 ger! 1989 m. Buvo pasiūlyta gydyti persodinto organo atmetimo reakcijoje. Veikimo mechanizmas yra artimas PK-506, t. Y. Jis yra specialiai prijungtas prie baltymo, turinčio bendrąjį pavadinimą imunofilinas, kuris yra limfocituose. Tačiau, priešingai nei PK-506, kuris yra prijungtas prie FKBP-12, rapamicinas yra prijungtas prie FKBP-25. Tai labai svarbu, nes RK-506, jungiantis su FBPP-12, veikia kalcineurino-kalmodulino kompleksą, o rapamicinas, jungiantis su FKBP-25, veikia kitą T-ląstelių aktyvacijos etapą, junginį IL-2 su tuo pačiu pavadinimu. Tai, savo ruožtu, veda prie transdukcijos signalo slopinimo, kurį sukelia citokino ir jo receptorių derinys.

taigi, ląstelių vystymosi ciklo slopinimas vyksta 01 stadijos fazėje. Eksperimentiniai ir klinikiniai duomenys atskleidė labai platų rapamicino poveikį T ir B limfocitų sukeliamam imuniniam atsakui. Įrodyta, kad rapamicinas gali slopinti w u1uo atmetimo reakciją. Taip pat pažymima, kad rapamicinas neturi nefrotoksinių savybių.

Mikofenolato mofetilas (SePser!). Struktūra reiškia mikofenolio rūgšties esterius. Įnešant į organizmą, jis paverčiamas mikofenolio rūgštimi, kuri yra specifinis inozino monofosfato dehidrogenazės inhibitorius, pagrindinis fermento ceptas purino formavimo keliu. Mikofenolio rūgštis yra viena iš seniausių pelėsių antimetabolitų, išskirtų iš penicilinų. Nustatyta, kad limfocitai yra labai priklausomi nuo šio purino sintezės kelio ir tai, kad mikofenolato mofetilas nutraukia šį kelią, pasireiškiantį jo specifiniu poveikiu limfocitams antiproliferacinio poveikio forma. Yra dvi inozino monofosfato dehidrogenazės izoformos: 2-asis izoforma yra daugiausia ekspresuojama limfocituose ir monocituose ir yra jautresnė mikofenolato mofetilo poveikiui, todėl jo poveikis yra ryškesnis šių ląstelių atžvilgiu. Izoformas 1 yra pagrindinis neutrofilų izoformas, tačiau vaisto poveikis jiems yra mažesnis.

Be to, svarbu, kad mikofenolio rūgštis, susidariusi iš mikofenolato mofetilo, slopina fukozės ir manozės perdavimą glikoproteinams, kurie yra selekcinių medžiagų pagrindas. Pastarieji, kaip adhezijos molekulės, yra atsakingi už limfocitų prijungimą prie endotelio ir prisideda prie vėlesnio limfocitų migracijos į ektraazinę erdvę. Eksperimentiniuose tyrimuose buvo nustatyta labai plati mikofenolato mofetilo spektro reakcija, kurią sukelia T ir B limfocitai. Klinikoje atlikti tyrimai parodė, kad vaistas turi veiksmingą prevencinį poveikį, kuris slopina ūminę atmetimo reakciją. Be to, šio vaisto vartojimas kartu su kitais imunosupresiniais vaistais prisideda prie to, kad sunku sustabdyti ūmų krizių atmetimą vyksta sklandžiau.

Mizoribinas (bredininas), išskirtas iš kultūros skysčio Eyreshshshit ShiGyShapit. Struktūra yra nukleozidų imidazolas. 1984 m. Jis buvo registruotas Japonijoje kaip narkotikas, skirtas gydyti persodinto inkstų atmetimo krizę.

Pagal veikimo mechanizmą mizoribinas priklauso inozino monofosfato dehidrogenazės inhibitoriams, ty jo poveikis yra panašus į mikofenolato mofetilo poveikį, tačiau selektyvus poveikis limfocitams yra daug mažiau ryškus. Kaip ir azatioprinas, mizoribinas yra galimas mutagenas ir gali sukelti chromosomų sutrikimus. Labai tikėtina, kad taip atsitiko dėl DNR remonto sistemos slopinimo.

Brequinar natrio druska yra sintetinis antimetabolitas. Pagal struktūrą, tai yra fluorizocinvolinas, ir pagal veikimo mechanizmą jis yra dehidroorotatato dehidrogenazės inhibitorius, kuris yra pagrindinis fermentas de pouo pirimidinų sintezei. Blokuodamas uridino monofosfato sintezę, vaistas apsaugo nuo uridino ir citidino susidarymo, kurie yra būtini RNR ir DNR sintezei. Su tuo susijęs anti-proliferacinis Brevinaro poveikis limfocitams. Tačiau šis veiksmas nėra selektyvus. Brequinar gali paveikti kitus proliferuojančius audinius (kaulų čiulpą, žarnyno epitelį ir tt), o tai susiję su jo šalutiniu poveikiu. Ypač tai gali sukelti trombocitopeniją. Atlikti eksperimentiniai klinikiniai tyrimai parodė jo gebėjimą slopinti reakciją, kurią skatina T- ir B-limfocitai. Taip pat pastebėta jo įtaka transplantato atmetimui in vivo. Vaistas turi ryškų priešvėžinį poveikį.

Deoksispergualinas yra natūralus Waschizus astrologijos produktas8. Pagal struktūrą jis yra poliamido guanidino analogas, vadinamas spermidinu. Šio vaisto veikimo mechanizmas dar nėra aiškus. Daroma prielaida, kad jis jungiasi prie intracelulinio baltymo, kuris gali būti šilumos šoko baltymai H8P70 ir H8P90. Deoksispergualino įtakoje T ir B limfocitų brandinimas, makrofagai slopinami, o antigenų pateikimas ląstelėse yra sutrikęs. Eksperimentiniai tyrimai parodė deoksispergualino poveikį T- ir B-limfocitams transplantato atmetimui, humoraliniam ir ląstelių atsakui in vivo. Klinikoje atlikus vaisto tyrimą nustatyta, kad ji gali slopinti atsparumą steroidams. Europoje atlikti tyrimai dėl dezoksispergualino naudojimo tokių autoimuninių ligų, kaip išsėtinės sklerozės, reumatoidinio artrito, gydymui. Vaistas yra gerai toleruojamas.

Leflunomidas yra sintetinis imunosupresinis vaistas, kuris yra izoksazolo darinys. Veikimo mechanizmas greičiausiai susideda iš gebėjimo slopinti tirozino fosforilinimą, slopindamas dvi limfocitų specifines kinainas 156. Tačiau pabrėžiama, kad tikrasis šio vaisto veikimo mechanizmas dar nėra galutinai nustatytas. Biologinis veikimo mechanizmas gali būti panašus į rapamiciną. Eksperimentiniai duomenys rodo, kad leflunomidas turi platų spektrą T ir B limfocitų ir gebėjimo užkirsti kelią autoimuninių ligų vystymuisi ir transplantato atmetimui. Atlikta tam tikrų klinikinių tyrimų dėl reumatoidinio artrito atsiradimo.

Vartojant šį vaistą, nepastebimas ryškus šalutinis poveikis. Tirozino fosforilinimo slopinimas leflunomidu sukelia signalo transdukcijos slopinimą, kurį suvokia IL-2 receptoriai į ląstelę.

Apibendrinant, reikėtų pažymėti galimybę sujungti aprašytus vaistus atsižvelgiant į jų veikimo mechanizmą. Taigi, pavyzdžiui, ciklosporinas ir RK-506 savo veikimo mechanizme yra beveik identiški, todėl jų deriniai yra netinkami; gali būti apribotas bet kurio iš jų naudojimu. Rapamicinas turi savitą veikimo mechanizmą limfino atsakui. Atsižvelgiant į jo veikimo mechanizmų niuansus, galima daryti prielaidą, kad jis sustiprins ciklosporino arba PK-506 imunosupresinį poveikį.

Šie keturi vaistai - azatioprinas, mikofenolato mofetilas, mizoribinas ir brevinaras - gali būti priskirti DNR sintezės, purino arba pirimidino bazių inhibitoriams. Visų minėtų vaistų azatioprinas yra mažiausiai selektyvus ir toksiškiausias, todėl galima daryti prielaidą, kad ateityje jo naudojimas bus pakeistas kitais vaistais iš šios serijos. Mizoribinas, turintis mutageninį poveikį, bus mažiausiai tikėtinas kandidatas azatioprino pakeitimui.

Biologiniai imunosupresiniai vaistai. Aštuntojo dešimtmečio viduryje imunosupresinių vaistų rinkoje atsirado daug polikloninių antikūnų, nukreiptų prieš T-ląsteles, timocitus ir T-ląstelių linijas, arba prieš limfocitų, turinčių T ir B ląstelių, baseiną. Šie vaistai buvo gauti imunizuojant triušius arba arklius limfoidinėmis ląstelėmis. ALS (anti-limfocitinis serumas), ypač jo globulinai - ALG, buvo plačiai naudojami imunosupresiniam gydymui. Transplantacijos centruose Vakaruose naudojamas ATH - antitimocitų globulinas. Teigiami ūminio atmetimo krizės gydymo rezultatai priklauso nuo antitimocitų antikūnų komplemento priklausomo citolitinio poveikio recipiento T-limfocitams.

Šiuo metu siūloma daug biologinių slopinamųjų vaistų. Tai yra timoglobinas ir limfoglobinas (RazSchtg-MerNih), ALG-Minesota (gautas Minesotos universitete), A TG-Stenfrrd (gautas Stanfordo universitete), pres-Smun (Vehppd-Noesk! :) ir TG-Fresenius (Regemsha ).

Daugybė eksperimentinių ir klinikinių tyrimų parodė, kad šie vaistai turi ryškų imunosupresinį poveikį tiek t uigo, tiek t y1o. Įvedus šiuos vaistus periferiniame kraujyje, pastebėtas staigus ląstelių, ypač T-limfocitų, skaičiaus sumažėjimas. Manoma, kad polikloninių antikūnų veikimo mechanizmas buvo susietas su: 1) sunaikinus antikūnų ląsteles; 2) neutralizuojant ląstelių funkcijas, „limfocitų apakinimas“, veikiant antikūnams.

Dozavimas Imunosupresinį poveikį turinčių biologinių preparatų dozės labai skiriasi. Remiantis daugybe tyrimų, triušių polikloniniams biologiniams preparatams buvo imtasi fiksuoto 1–10 mg / kg kūno svorio dozės, o arklių polikloniniams antikūnams - 10–20 mg / kg. Tačiau vaistų imunosupresinis poveikis yra labai individualus, todėl manoma, kad po jų įvedimo būtina stebėti limfocitų skaičių. Dauguma autorių teigia, kad SB3 + limfocitų skaičiaus sumažinimas iki 10% ląstelių fono lygio prieš vartojant vaistą yra laikomas idealu.

Nuo 1980 m. Klinikinėje praktikoje pradedami naudoti biologiniai preparatai, pagrįsti monokloniniais antikūnais. Vienas iš pirmųjų buvo OCT-3, kuris yra monokloninis antikūnas prieš T3 ląstelių antigenų atpažinimo receptoriaus SB3 struktūrą.

Vaisto veikimo mechanizme išskiriami du taškai: 1) citotoksinis poveikis, dėl kurio smarkiai sumažėja SB3 + T-limfocitų skaičius; 2) blokuojantis poveikis, susijęs su T-limfocitų antigenų atpažinimo receptoriaus SBS struktūros blokavimu ir šio signalo transdukcijos metu įvykusiu pažeidimu donoro antigenų atpažinimo metu. OCT-3 yra vienas iš labiausiai paplitusių biologinių preparatų, paremtų monokloniniais antikūnais, kuris plačiai naudojamas klinikinėje praktikoje. Po pirmojo vaisto injekcijos periferiniame kraujyje, per pirmuosius 30–60 min. Ženkliai pastebimas T-limfocitų skaičiaus sumažėjimas, susijęs ne tik su T-limfocitų skaičiaus pasikeitimu, bet ir su kitais poveikiais, ypač T-ląstelių persiskirstymu. Be to, SB3 + ląstelių skaičiaus mažinimas nėra papildomas priklausomas, ir yra kitų galimų mechanizmų, pavyzdžiui, padidėjusi fagocitozė po T-limfocitų opsonizacijos naudojant monokloninius antikūnus. Taip pat aprašyta T-limfocitų apoptozės amplifikacija po OCT-3 antikūnų skyrimo. Vaistas yra plačiai naudojamas ne tik organų transplantacijai, bet ir autoimuninių ligų klinikoje.

Tarp preparatų, paremtų monokloniniais antikūnais, kurie šiuo metu yra aktyviai tiriami eksperimentiniuose ir klinikiniuose tyrimuose, gali būti priskirti antikūnai prieš T-ląstelių atpažinimo receptorių, antikūnus prieš IL-2 receptorius ir antikūnus prieš lipnias molekules.

Šalutinis poveikis 1. Jautrinimas dėl monokloninių antikūnų pašalinimo, kuris gali sumažinti šio tipo vaistų poveikį.

2. Kai kuriais atvejais nekontroliuojamo imuninio slopinimo raida, dėl kurios gali atsirasti infekcinių komplikacijų. Tai ypač įmanoma. biologinių imunosupresinių vaistų derinimas su cheminėmis medžiagomis.

3. Įvedus OCT-3, t. Y. Vaistus nuo SB3 struktūros

antigenų atpažinimo p'eceptorius, gali būti stebimas T-limfocitų aktyvavimas. *

Simuliatorius (MoagIz) yra sterilus, liofilizuotas milteliai intraveniniam vartojimui ir injekcijai. Specifinis imunosupresantas, kuris yra monokloninis antikūnas, nukreiptas prieš IL-2 receptoriaus (SB25) alfa grandinę, kuri yra ekspresuojama ant T-limfocitų, reaguojant į antigeninę stimuliaciją. Taigi, IL-2 negali prisijungti prie receptoriaus dėl savo blokados ir užkirsti kelią T ląstelių proliferacijai. IL-2 receptorių blokada yra garantuojama, kai vaisto veikliosios medžiagos koncentracija kraujo serume yra didesnė nei 0,2 μg / ml.

Indikacijos. Veiksminga transplantacijos klinikoje kaip priemonė užkirsti kelią atmetimui. Išbandytas su inkstų persodinimu kompleksiniame imunosupresiniame gydyme, kartu su ciklosporinu ir gliukokortikoidais.

Dozavimas: standartinė bendra dozė yra 40 mg, skiriama dviem 20 mg dozėmis. Pirmieji 20 mg - 2 valandos prieš transplantaciją, antrasis - 4 dienos po jo. Atmetimo reakcijos atveju antroji dozė neskiriama.

Bendra simuliatoriaus dozė pagal stebėjimus svyruoja nuo 15 iki 150 mg. Remiantis eksperimentiniais duomenimis, vaistas jungiasi tik su limfocitais ir makrofagais / monocitais. 1p mutageninio poveikio nenustatyta.

Nėra duomenų apie vaikų, jaunesnių nei 2 metų, vartojimą.

Vaistas yra saugus, „netoksiškas.

Šalutinis poveikis Gali pasireikšti šlapimo takų infekcijos, vidurių užkietėjimas, pykinimas, edema, anemija, galvos skausmas ir hiperkalemija.

Simuliatorius retai naudojamas kartu su azatioprinu, kartu su imunosupresantais, todėl gali būti pernelyg daug imunosupresijos.

Baigiant skyrių dėl imunosupresantų, reikia trumpai nustatyti pagrindinius mechanizmus, kurie yra klinikoje naudojamų vaistų poveikio tikslai.

1. Kalcio metabolizmo slopinimas, dėl kurio T-ląstelės, ciklosporinas, PK-506 (takrolimuzas) sutrikdo IL-2 gamybą.

2. Nukleotidų sintezės slopinimas, mitozės ir kloninės ekspansijos mažėjimas, kuris selektyviai išsivysto limfocituose, veikiant mikofenolato mofetiliui, arba neselektyviai, veikiant azatioprinui.

3. T-ląstelių atpažinimo receptorių funkcijos slopinimas - monokloniniai anti-SVZ antikūnai.

4. Signalo perdavimo iš IL-2 į ląstelių branduolį pažeidimas dėl to, kad rapamicinas susilpnina IL-2 receptorius.

5. Glikokortikoidams ir polikloniniams anti-limfocitiniams globuliams būdingas veikimo mechanizmas.

6. Lipniosios molekulės - integrinai ir selekinai, kurių glikolizaciją gali slopinti mikofenolato mofetilas.

7. Tirozino kinazės, susijusios, pavyzdžiui, su T-ląstelių atpažinimo receptoriais arba su citokinais, arba su kitais receptoriais, gali būti slopinamos, ypač leflunomido.

Reikia nepamiršti, kad bet kuriam imunosupresiniam vaistui yra trijų tipų poveikiai, į kuriuos gydytojas turi atsižvelgti, kai savo darbe vartoja imunosupresinius vaistus:

1. Imunosupresinis poveikis, t. Y. Terapinis poveikis

mes stengiamės gauti pacientui skiriant konkretų vaistą;.

2. Neimuninis vaistų toksiškumas dėl jo cheminės struktūros (pavyzdžiui, ciklosporino nefrotoksiškumas arba PK-506). Šio tipo vaistų poveikis turi būti atsižvelgiama ilgalaikio gydomojo imunosupresinio gydymo receptu po transplantacijos ir autoimuninės patologijos.

3. Nepakankamas imuninio atsako slopinimas, prisidedantis prie antrinio imunodeficito vystymosi, ir todėl sukelia infekcinių komplikacijų ar navikų atsiradimą.

Apibendrinant pateikiame lentelę. 26, turinčios trumpą informaciją apie modernius imunosupresinius vaistus.