Antihistamininių vaistų pasirinkimas: farmakologo požiūris

(P.Creticos, 1993).

Pirmoji karta - veikti periferiniame ir centriniame H1-histaminoreceptoriai, kurie sukelia raminamąjį poveikį, neturi papildomo antialerginio poveikio.

  • bamipinas (Soventol, tepalas)
  • dimeindenas (Fenistilis)
  • difenhidraminas (Dimedrol, Benadryl)
  • clemastine (Tavegyl)
  • mebhidrolinas (Diazolin, Omeril)
  • oxatomide (Tinset)
  • prometazinas (Pipolphen, Diprazin)
  • Pheniramine (Avil)
  • Hifenadinas (Phencarol)
  • chloropiraminas (Suprastin)

su antiserotoninovimu

  • dimebonas (dimebonas)
  • setastinas (Loderix)
  • cyproheptadinas (peritolis)

Antroji karta - veikia histamino receptorius ir stabilizuoja stiebelių ląstelių membraną.

  • ketotifenas (Zaditen ir kt.)

Trečioji karta - veikia tik periferinę H1-Histaminoreceptoriai nesukelia raminamojo poveikio, stabilizuoja stiebų ląstelių membraną ir turi papildomą antialerginį poveikį.

  • akrivastinas (semprex)
  • astemizolis (Hismanal, Histalong, Astemisan, Astelong)
  • terfenadinas (Trexyl, Teridin, Tofrin)
  • feksofenadinas (Telfastas)
  • loratadinas (Claritine)
  • cetirizinas (Zyrtec)
  • Ebastinas (Kestinas)
  • Acelastinas (Allergodil)
  • levokabastinas (histimetras)

2 lentelė. Šiuolaikinių antihistamininių vaistų charakteristikos.

3 lentelė. Antihistamininių vaistų atrankos kriterijai

1. Galimybė pasirinkti vaistą, turintį papildomą antialerginį poveikį:

    • ištisus metus alerginis rinitas;
    • sezoninis alerginis rinitas (konjunktyvitas), kurio sezoninis paūmėjimas trunka> 2 savaites;
    • lėtinė dilgėlinė;
    • atopinis dermatitas;
    • alerginis kontaktinis dermatitas;
    • ankstyvasis atopinis sindromas vaikams.

2. Pacientas turi specifinių problemų:

    • jaunesni nei 12 metų vaikai:
      • loratadinas (Claritine)
      • cetirizinas (Zyrtec)
      • terfenadinas (trexilas)
      • astemizolis (hismanal)
      • dimeindenas (Fenistilis)
    • 1–4 metų vaikai su ankstyvuoju atopiniu sindromu:
      • cetirizinas (Zyrtec)
      • loratadinas (Claritine)
    • nėščios moterys:
      • loratadinas (Claritine)
      • feksofenadinas (Telfastas)
      • astemizolis (hismanal)
    • moterys žindymo laikotarpiu:
      • clemastine (Tavegyl)
      • Pheniramine (Avil)
    • pacientams, kuriems yra inkstų nepakankamumas:
      • loratadinas (Claritine)
      • astemizolis (hismanal)
      • terfenadinas (trexilas)
    • pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi: t
      • loratadinas (Claritine)
      • cetirizinas (Zytrec)
      • feksofenadinas (Telfastas)

· Antihistamininiai vaistai

    ... istoriškai terminas "antihistamininiai vaistai" reiškia agentus, blokuojančius H1-histamino receptorius, ir vaistus, veikiančius H2-histamino receptorius ir kurie naudojami kaip antisekretoriniai vaistai (cimetidinas, ranitidinas, famotidinas ir tt) vadinami H2 - histamino blokatoriai.

1942 m. Buvo sukurti pirmieji H receptorių antagonistai, atitinkantys vaistų reikalavimus. Nuo šio laikotarpio prasidėjo masinis antihistamininių vaistų vartojimas bendrosios medicinos praktikoje.

Klasikinius H receptorių antagonistus (arba pirmos kartos vaistus) dažniausiai atstovauja 6 cheminių junginių grupės, gautos iš etanolamino, fenotiazino, etilenamino, alkilamino, piperazino, piperidino. Tuo pačiu metu pasaulinėje farmacijos rinkoje atsirado iki keleto dešimčių šių vaistų.

Tokią situaciją lėmė kai kurios bendrosios pirmosios kartos H receptorių antagonistų specifinės savybės. Svarbiausi iš jų gali būti apibendrinti taip. Šie vaistiniai preparatai, vartojantys terapines dozes, santykinai prastai suriša H-receptorius, yra konkurenciniai histamino antagonistai, o tai paaiškina santykinai trumpalaikį jų poveikio poveikį ir poreikį naudoti kartotines per dieną ir santykinai dideles terapines dozes.

I kartos vaistai neturi labai didelio veikimo selektyvumo, todėl terapinėmis dozėmis jie gali blokuoti receptorius ir kitus mediatorius (M-cholinerginius receptorius, 5HT receptorius, α-adrenerginius receptorius, D receptorius), kurie yra susiję su daugybe nepageidaujamų šalutinių poveikių (širdies ir kraujagyslių sistemai)., virškinimo trakto, regėjimo, gleivinės ir tt). Gerai žinomi šių vaistų, kurie prasiskverbia į kraujo ir smegenų barjerą ir kurie turi raminamąjį poveikį, o taip pat skatina apetitą, pagrindinis poveikis. Labai svarbi nepageidaujama pirmosios kartos vaistų savybė yra tachyphylaxis, ty antihistamininio poveikio sumažėjimas, vartojant ilgai (daugiau kaip 7 - 10 dienų). Štai kodėl reikalingas didelis H-receptorių antagonistų buvimas farmacijos rinkoje, kad būtų galima pakeisti vieną vaistą su kitu ilgalaikio gydymo metu.

Nepaisant minėtų nepageidaujamų pirmosios kartos H receptorių antagonistų savybių, šie vaistai iki šiol plačiai naudojami, o kai kuriais atvejais net ir dėl didesnių medicininių priežasčių. Sukaupus klinikinę ir farmakologinę patirtį, paaiškėjo, kad tam tikrose klinikinėse situacijose gydymo tikslais gali būti naudojamos nepageidaujamos savybės normaliomis sąlygomis (sedatyvinis poveikis, gebėjimas blokuoti kitų tipų receptorius, trumpas veikimo laikas), kai galima naudoti dozės frakcinį laipsnį. Neginčijamas H-receptorių I antagonistų antagonistų pranašumas yra įvairios dozavimo formos, įskaitant injekciją. Be to, neįmanoma neatsižvelgti į didžiulę medicininę patirtį, taip pat į santykinai mažą šių vaistų kainą, palyginti su paskutinės kartos vaistais.

Pirmos kartos antihistamininiai vaistai Chlorophenylfu (bonin), iprogeptadin (Peritol).

Šios farmakologinės savybės yra labiausiai būdingos pirmosios kartos antihistamininiams vaistams (raminamiesiems):
• Sentacinis poveikis, kurį lemia tai, jog dauguma pirmosios kartos antihistamininių medžiagų lengvai ištirpsta lipiduose, gerai prasiskverbia į kraujo ir smegenų barjerą ir jungiasi prie smegenų H1 receptorių. Galbūt jų raminamąjį poveikį sudaro centrinių serotonino ir acetilcholino receptorių blokavimas. Pirmosios kartos raminamojo poveikio pasireiškimo laipsnis skiriasi įvairiais vaistais ir skirtingais pacientais nuo vidutinio sunkumo iki sunkių ir yra sustiprintas kartu su alkoholiu ir psichotropiniais vaistais. Kai kurie iš jų naudojami kaip hipnotikai (doksilaminas). Retai, vietoj sedacijos, pasireiškia psichomotorinis susijaudinimas (dažniau vidutinio gydymo dozėmis vaikams ir didelės toksinės dozės suaugusiesiems). Dėl raminamojo poveikio daugelis vaistų negali būti naudojami darbo laikotarpiu, kuriam reikia dėmesio. Visi pirmosios kartos vaistai sustiprina raminamųjų ir hipnotinių vaistų, narkotinių ir ne narkotinių analgetikų, monoamino oksidazės inhibitorių ir alkoholio poveikį.
• Hidroksinui būdingas anksiolitinis poveikis gali būti susijęs su aktyvumo slopinimu tam tikrose CNS subkortikinio regiono vietose.
• Atropino tipo reakcijos, susijusios su anticholinerginėmis vaistų savybėmis, yra būdingiausios etanolaminams ir etilendiaminams. Manifestinis burnos džiūvimas ir nosies gleivinė, šlapimo susilaikymas, vidurių užkietėjimas, tachikardija ir regėjimo sutrikimas. Šios savybės užtikrina aptariamų medžiagų veiksmingumą ne alerginiam rinitui. Tuo pačiu metu jie gali padidinti bronchų astmos obstrukciją (dėl padidėjusio skreplių klampumo), sukelti glaukomos paūmėjimą ir sukelti infarkto obstrukciją prostatos adenomoje ir pan.
• Antiemetinis ir priešpumpinis poveikis taip pat gali būti susijęs su centriniu anticholinerginiu vaistų poveikiu. Kai kurie antihistamininiai vaistai (difenhidraminas, prometazinas, ciklizinas, meclizinas) mažina vestibuliarinių receptorių stimuliavimą ir slopina labirintą, todėl gali būti naudojami judesio ligai.
• H1-histamino blokatorių serija sumažina parkinsonizmo simptomus dėl centrinio acetilcholino poveikio slopinimo.
• Antitussive poveikis yra būdingiausias difenhidraminui, jis realizuojamas tiesiogiai veikiant kosulio centrui.
• Antiserotonino poveikis, kuris visų pirma būdingas cyproheptadinui, leidžia jį naudoti migrenoje.
• Periferinio vazodilatacijos α1 blokuojantis poveikis, ypač būdingas fenotiazino serijos antihistaminams, gali sukelti laikiną kraujospūdžio sumažėjimą jautriems asmenims.
• Vietinis anestetikas (kokaino tipo) būdingas daugeliui antihistamininių vaistų (dėl sumažėjusio natrio jonų membranos pralaidumo). Difenhidraminas ir prometazinas yra stipresni vietiniai anestetikai nei novokainas. Tačiau jie turi sisteminį chinidiną panašų poveikį, pasireiškiantį pailgėjus ugniai atsparia faze ir vystydami skilvelių tachikardiją.
• Tachyphylaxis: antihistamininio aktyvumo sumažėjimas ilgą laiką, patvirtinantis, kad reikia keisti vaistus kas 2-3 savaites.
• Pažymėtina, kad pirmosios kartos antihistamininiai vaistai skiriasi nuo antrosios kartos trumpos ekspozicijos trukmės, o klinikinis poveikis pasireiškia gana greitai. Daugelis jų yra parenterinės formos.

Naujų antihistamininių vaistų kūrimo strategija pasikeitė po to, kai H-receptorių heterogeniškumas buvo nustatytas 60-ųjų pabaigoje. Paaiškėjo, kad išorinės alergijos apraiškos yra susijusios su histamino poveikiu 1 tipo receptoriui. Ir nors dabar yra žinomi 4 šių receptorių tipai, vis dar aišku, kad alerginės reakcijos išorinės apraiškos yra histamino poveikio 1 tipo receptoriams (H1 receptoriai) rezultatas. Todėl uždavinys buvo sukurti labai selektyvius H1 receptorių blokatorius, nesant kitų receptorių blokados, ir kitų nepageidaujamų savybių, ypač sedacijos ir tachifilaksijos, praradimas.

Aštuntojo dešimtmečio pabaigoje atsitiktinai buvo aptiktas junginys (terfenadinas), atitinkantis pirmiau minėtus reikalavimus. Toliau išvardytų junginių, turinčių tokias savybes, sąrašas buvo papildytas naujais agentais, kurie sudarė II kartos H1 receptorių antagonistų grupę, kuri tuo metu apėmė astemizolį, loratadiną, cyterisiną ir ebastiną. Terfenadinas ir astemizolis dabar išėjo iš farmacijos rinkos dėl žinomo nepageidaujamo šalutinio poveikio širdies ir kraujagyslių sistemai.

Visi antrosios kartos vaistų atstovai, priklausantys įvairiems cheminių junginių tipams, turi panašias savybes, nurodydami jų pranašumus prieš pirmosios kartos vaistus. Antrosios kartos preparatai turi didelį afinitetą H1 receptoriams, dauguma jų priklauso nekonkurenciniams blokatoriams. Pastarasis turtas reikalauja trumpo paaiškinimo. Atrodo, kad hipotezė, kad blokada nėra konkurencinga dėl selektyvaus H1 receptoriaus surišimo, yra pagrįsta, bet ne aktyvių centrų, atsakingų už histamino surišimą, srityje, bet kitose srityse. Todėl histaminas negali išstumti antagonisto, kuris jungiasi prie receptoriaus, kuris ilgą laiką laikomas susietoje būsenoje, užkertant kelią receptoriaus konformacijai, kuri atsiranda, kai ji sąveikauja su mediatoriumi (histaminu) ir yra reikalinga signalui į ląstelę.

Taigi, II kartos vaistams būdingas didelis afinitetas H1 receptoriui. Antagonisto ir H1 receptoriaus jungimosi stiprumas užtikrina jo veikimo trukmę, taigi ir vienos vaisto dozės galimybę per dieną. Dėl didelio H1 receptorių blokados selektyvumo, II kartos vaistai, vartojant terapines dozes, neužblokuoja kitų mediatorių receptorių, todėl neturi nepageidaujamų šalutinių poveikių, būdingų I kartos H1 receptorių antagonistams. Antrosios kartos preparatų fizikinės ir cheminės savybės leidžia iš esmės pašalinti arba iš esmės sumažinti jų įsiskverbimą per kraujo ir smegenų barjerą ir taip pašalinti centrinį poveikį, įskaitant raminamąjį. Net cetirizino atveju, kai kai kurie tyrimai parodė, kad šiek tiek didesnis procentas atvejų, negu placebo grupėse, poveikis buvo raminantis, šis poveikis yra nepalyginamai mažesnis nei cetirizino prekursoriaus, hidroksizino. Galiausiai, dauguma šių vaistų neturi tachyphylaxis, tai yra, jie gali būti naudojami ilgą laiką pacientai nepakeičiant juos su kitais anti-histamino vaistais. Be to, šie vaistai gali būti naudojami platesnėms klinikinėms indikacijoms: lėtinėmis alerginėmis sąlygomis, nekeičiant vieno antagonisto į kitą, bronchinės astmos atveju kartu su pasireiškimais, reikalaujančiais paskirti H1 receptorių antagonistus. Galiausiai, sukūrus II kartos H1 receptorių antagonistus, tapo įmanoma naudoti antihistamininius vaistus asmenims, dalyvaujantiems veikloje, kuriai reikia daugiau dėmesio, o tai ypač svarbu šiandien.

Kai kurie pirmosios kartos produktai pagal individualias savybes yra artimi antrosios kartos produktams. Pavyzdžiui, akrivastinas, kurio naudojimas numato dalinį naudojimą (3 kartus per dieną), yra gana labai selektyvus H1 receptorių blokatorius, jis yra tik dalinai metabolizuojamas, retai turi raminamąjį poveikį. Pradinė antihistamininių vaistų klasė, kurią sukūrė šalies mokslininkai (MD Mashkovsky, ME Kaminka), yra chinuklidino dariniai. Gerai žinomas šios grupės vaistas, fencarolis (hifenadinas), taip pat primena antrosios kartos vaistus, skirtus dideliam afinitetui H1 receptoriui, mažai sedacijai ir geram saugos profiliui. Be antagonistinio poveikio H1 receptoriams, jis didina diamino oksidazės (histaminazės) aktyvumą ir todėl turi papildomą antialerginį poveikį dėl alerginės reakcijos metu išsiskiriančio histamino naikinimo.

Antihistamininių vaistų II kartos vaistai: akrivastino (sempreks), astemizolio (gismanal) dimetindeno (fenistil), oksatomido (Tynsetas), terfenadino (bronal, gistadin) azelastino (allergodil), levokabastino (Gistimet), mizolastino, Loratadiną (Claritine), epinastinas (alesionas), bustinas (questin), bamipinas (soventolis).

Antrosios kartos (ne raminamieji) antihistamininiams vaistams dažniausiai būdingos šios savybės:
• Didelis specifiškumas ir didelis afinitetas H1 receptoriams be jokio poveikio cholino ir serotonino receptoriams.
• Greitas klinikinio poveikio pasireiškimas ir veikimo trukmė. Pailgėjimą galima pasiekti dėl didelio prisijungimo prie baltymų kiekio, vaisto ir jo metabolitų kumuliacijos organizme ir uždelsto šalinimo.
• Minimali sedacija naudojant vaistus terapinėse dozėse. Tai paaiškinama silpnu kraujo ir smegenų barjerų pasiskirstymu dėl šių fondų struktūros. Kai kuriems ypač jautriems asmenims gali pasireikšti lengvas mieguistumas, kuris retai yra narkotikų vartojimo priežastis.
• tachyphylaxis trūkumas ilgalaikiam vartojimui.
• gebėjimas blokuoti širdies raumenų kalio kanalus, kurie susiję su QT intervalo pailgėjimu ir širdies ritmo sutrikimu. Šio šalutinio poveikio rizika padidėja, kai kartu su greipfrutų sultimis vartojamos antihistamininės priemonės su priešgrybeliniais vaistais (ketokonazolu ir intrakonazolu), makrolidais (eritromicinu ir klaritromicinu), antidepresantais (fluoksetinu, sertralinu ir paroksetinu), žmonėms, kurie naudoja greipfrutų sultis, žmonėms, kurie naudoja greipfrutų sultis, fluoksetino, sertralino ir paroksetino.
• Parenterinių formų trūkumas, tačiau kai kurie iš jų (azelastinas, levokabastinas, bamipinas) yra vietinės formos.

Antihistamininių III karta (metabolitai). Deja, buvo pasiūlyta ir kitų H1 receptorių antagonistų gerinimo būdų. Faktas yra tai, kad dauguma šios serijos vaistų buvo provaistai, ty organizme farmakologiškai aktyvūs metabolitai greitai susidaro iš pradinės formos, turintys metabolinį poveikį. Jei pirminis junginys, kitaip nei jo metabolitai, sukėlė nepageidaujamą poveikį, tada atsiradus tokioms sąlygoms, kuriomis jo koncentracija organizme padidėjo, gali atsirasti rimtų pasekmių. Būtent taip atsitiko tuo metu, kai buvo vartojami terfenadino ir astemizolo vaistai. Iš tuo metu žinomų H1 receptorių antagonistų tik cetirizinas nebuvo provaistas, bet tikrasis vaistas. Jis yra galutinis farmakologiškai aktyvus preparato I kartos hidroksizino metabolitas. Pavyzdžiui, naudojant cetiriziną, buvo įrodyta, kad nedidelis pradinės molekulės metabolinis modifikavimas leidžia gauti kokybiškai naują farmakologinį vaistą. Panašus metodas buvo naudojamas siekiant gauti naują antihistamino agentą feksofenadiną, sukurtą remiantis galutiniu farmakologiškai aktyviu terfenadino metabolitu. Taigi esminis skirtumas tarp trečiosios kartos antihistamininių vaistų yra tai, kad jie yra ankstesnių antihistamininių vaistų aktyvūs metabolitai. Jų pagrindinis bruožas yra nesugebėjimas paveikti QT intervalo. Šiuo metu III kartos vaistai yra cetirizinas ir feksofenadinas. Šie vaistai nepatenka į kraujo ir smegenų barjerą, todėl jie neturi šalutinio poveikio iš centrinės nervų sistemos. Be to, šiuolaikiniai antihistamininiai vaistai turi tam tikrą reikšmingą papildomą antialerginį poveikį: jie mažina adhezijos molekulių (ICAM-1) ekspresiją ir slopina eozinofilų sukeltą IL-8, GM-CSF ir sICAM-1 sekreciją iš epitelio ląstelių, mažina alergenų sukeltą bronchų spazmą, sumažinti bronchų hiperaktyvumo poveikį.

III kartos antihistamininiai vaistai: cetirizinas (zyrtec), feksofenadinas (telfastas).

Taigi antihistamininiai vaistai yra antialerginiai vaistai - tai tikrai neišnaudotos galimybės. Mokslinių pastangų nukreipimas, siekiant padidinti šių junginių afinitetą H1 receptoriams, ir, viena vertus, išplėsti ir sustiprinti gebėjimą slopinti tikslinių ląstelių funkciją, kita vertus, leis Jums produktyviai įgyvendinti antialerginių daugiafunkcinių vaistų, kurie gali sunaikinti spanguolių-kortikosteroidų, idėją kaip sėkmingesnius vaisto saugumo profilius.

Profesorius LA Goryachkina
RMAPO, Maskva

60 metų antihistamininiai vaistai (AGP) buvo naudojami gydant šias alergines ligas:

  • alerginis rinitas (sezoninis ir ištisus metus)
  • alerginis konjunktyvitas
  • alerginės odos ligos (atopinis dermatitas, ūminis ir lėtinis dilgėlinė, angioedema ir kt.)
  • alerginės reakcijos į vabzdžių įkandimus
  • komplikacijų prevencija su SIT ir kt.

Bandymai naudoti naujai gautus antihistamininius vaistus yra platesni nei logiškai pagrįsti, netgi diskredituojant tuos vaistus, kurių veiksmingumas gydant histaminerginius simptomus yra labai didelis.

Alerginės ligos, ypač alerginis rinitas, atopinė astma, lėtinė idiopatinė dilgėlinė, atopinis dermatitas, yra viena iš dažniausių žmonių patologinių ligų. Nors šios ligos paprastai nekelia grėsmės gyvybei, tačiau jos gali labai pakenkti pacientų gyvenimo kokybei. Alerginės ligos turi panašų patogenezę ir iš tikrųjų gali būti laikomos sisteminio alerginio uždegimo vietinėmis apraiškomis. Vienas iš pagrindinių alerginių reakcijų tarpininkų yra histaminas, todėl H blokatoriai yra pasirinkimo priemonė alerginių ligų, ypač rinito ir lėtinės dilgėlinės, gydymui.1histamino receptorių.

19 SKYRIUS. ANTIGISTAMINO VAISTAI

Histamino ir H patofizologija1-histamino receptorių

Histaminas ir jo poveikis tarpininkauja per H1-receptorius

Stimuliavimas H1-Žmonių receptoriai padidina lygiųjų raumenų tonusą, kraujagyslių pralaidumą, niežulį, lėtesnį atrioventrikulinį laidumą, tachikardiją, kvėpavimo takų nervų nervų šakų aktyvavimą, padidina cGMP koncentraciją, padidina prostaglandinų susidarymą ir kt. Skirtuke. 19-1 parodo H lokalizaciją1-receptorių ir histamino efektų, kurie yra tarp jų.

19-1 lentelė. Lokalizacija H1-histamino receptorių ir jų pernešamų poveikių

Histamino vaidmuo alergijų patogenezėje

Histaminas turi lemiamą vaidmenį atopinio sindromo vystyme. Alerginėse reakcijose, kurias skatina IgE, dideli kiekiai histamino patenka į riebalinių ląstelių audinius, o tai sukelia šiuos poveikius, atsirandančius dėl H poveikio.1-receptorius.

Didelių kraujagyslių lygiųjų raumenų, bronchų ir žarnyno, H aktyvinimas1-Receptoriai sukelia Gp baltymo konformacijos pasikeitimą, kuris savo ruožtu sukelia fosfolipazės C, kuris katalizuoja inozitolio difosfato hidrolizę į inozitoliofosfatą ir diacilglicerinus, aktyvaciją. Padidėjus inozito trifosfato koncentracijai, kalcio kanalai atsidaro EPR („kalcio depas“), todėl kalcis patenka į citoplazmą ir padidina jo koncentraciją ląstelėje. Tai sukelia kalcio / kalmodulino priklausomybės nuo miozino lengvųjų grandinių kinazės aktyvumą ir, atitinkamai, lygiųjų raumenų ląstelių susitraukimą. Eksperimente histaminas sukelia dvifazį trachėjos lygiųjų raumenų susitraukimą, kurį sudaro greitas fazės susitraukimas ir lėtas tonikas. Eksperimentai parodė, kad greitas šių lygiųjų raumenų susitraukimo etapas priklauso nuo ląstelėje esančio kalcio, o lėtai - dėl ekstraląstelinio kalcio patekimo į blokuojamus kalcio antagonistus lėtiems kalcio kanalams. Veikia per H1-histamino receptoriai mažina kvėpavimo takų lygius raumenis, įskaitant bronchus. Viršutiniuose kvėpavimo takuose N1-histamino receptoriai yra didesni nei žemesniuose, kurie yra svarbūs bronchų spazmui, kai histamino sąveikauja su šiais receptoriais. Histaminas sukelia bronchų obstrukciją dėl tiesioginio poveikio kvėpavimo takų lygiems raumenims, reaguojant su H1-histamino receptorių. Be to, per H1-Histamino receptoriai padidina skysčių ir elektrolitų sekreciją kvėpavimo takuose ir padidina gleivių gamybą bei kvėpavimo takų edemą. Pacientai, sergantys bronchine astma, atliekant histamino provokacijos testą, yra 100 kartų jautresni histaminui nei sveikiems asmenims.

Mažų kraujagyslių endotelyje (pokapiliarinės venulės) per H1-receptoriai tarpininkauja histamino kraujagyslinančiu poveikiu alerginėse reakcijos tipo reakcijose (per H2-venų lygiųjų raumenų receptorių adenilato ciklazės keliu). H aktyvinimas1-receptoriai (per fosfolipazės kelią) padidina kalcio ląstelių kiekį, kuris kartu su diacilglicerinu aktyvuoja fosfolipazę A2, sukelia šiuos padarinius.

• Vietinis endotelio atpalaiduojančio faktoriaus išsiskyrimas. Jis įsiskverbia į gretimas lygias raumenų ląsteles ir aktyvuoja guanilato ciklazę. Dėl to didėja cGMP aktyvuojančios cGMP priklausomos baltymų kinazės koncentracija, dėl kurios sumažėja ląstelėje esantis kalcis. Tuo pačiu metu sumažinant kalcio kiekį ir didinant cGMP kiekį, pooperacinių venulių lygiųjų raumenų ląstelės atsipalaiduoja, todėl atsiranda edema ir eritema.

• Aktyvavus fosfolipazę A2, didėja prostaglandinų, daugiausia prostaciklino vazodilatatoriaus, sintezė, kuri taip pat prisideda prie edemos ir eritemos susidarymo.

Antihistamininių vaistų klasifikacija

Yra keletas antihistamininių vaistų klasifikacijų (H blokatoriai)1-histamino receptorių), nors nė vienas iš jų nėra visuotinai priimtas. Pagal vieną iš populiariausių klasifikacijų antihistamininiai vaistai skirstomi į I ir II kartos vaistus pagal kūrimo laiką. Pirmosios kartos preparatai taip pat vadinami raminamaisiais preparatais (dominuojančiu šalutiniu poveikiu), skirtingai nei antrosios kartos raminamieji. Pirmosios kartos antihistamininiai preparatai yra: difenhidraminas (difenhidrolis *), prometazinas (diprazinas *, pipolfenas *), klematinas, chloropiraminas (suprastinas *), hifenadinas (phencarol *), sevifenadinas (bicardinas *). II kartos antihistamininiai vaistai: terfenadinas *, astemizolis *, cetirizinas, loratadinas, ebastinas, cyproheptadinas, oksatomidas * 9, azelastinas, akrivastinas, mebhidrolinas, dimetindenas.

Šiuo metu įprasta skirti antihistamininių vaistų III kartą. Tai apima iš esmės naujas priemones - aktyvius metabolitus, kurie, be aukšto antihistamininio aktyvumo, pasižymi raminamojo poveikio nebuvimu ir antrosios kartos vaistams būdingu kardiotoksiniu poveikiu. Trečios kartos antihistamininiai vaistai apima feksofenadiną (telfast *), desloratadiną.

Be to, cheminė antihistamininių medžiagų struktūra suskirstyta į kelias grupes (etanolaminai, etileno diaminai, alkilaminai, alfa-karbolinas, chinuklidinas, fenotiazinas *, piperazinas * ir piperidino dariniai).

Antihistamininių vaistų veikimo mechanizmas ir pagrindiniai farmakodinaminiai poveikiai

Dauguma naudojamų antihistamininių medžiagų turi specifinių farmakologinių savybių, kurios apibūdina jas kaip atskirą grupę. Tai yra tokie poveikiai: antipruritiniai, antiedematiniai, antispastiniai, antikolinerginiai, antiserotoniniai, raminamieji ir vietiniai anestetikai, taip pat histamino sukeltas bronchų spazmas.

Antihistaminai - H antagonistai1-histamino receptoriai ir jų afinitetas šiems receptoriams yra žymiai mažesnis nei histamino (19-2 lentelė). Štai kodėl šie vaistai negali išstumti histamino, susijusio su receptoriumi, jie blokuoja tik neužimtus ar išleistus receptorius.

19-2 lentelė. Palyginamasis antihistamininių vaistų veiksmingumas pagal blokados laipsnį.1-histamino receptorių

Atitinkamai, H blokatoriai1-Histamino receptoriai yra efektyviausi užkertant kelią tiesioginėms alerginėms reakcijoms, o išsivysčiusios reakcijos atveju jos išskiria naujas histamino dalis. Antihistamininių medžiagų prisijungimas prie receptorių yra grįžtamas, o blokuotų receptorių skaičius yra tiesiogiai proporcingas vaisto koncentracijai receptoriaus vietoje.

Antihistamininių medžiagų molekulinis veikimo mechanizmas gali būti pateikiamas kaip schema: blokada H1-receptorių - fosfozozidido tako blokavimas ląstelėje - histamino poveikio blokada. Vaistų susiejimas su H1-Histamino receptorius sukelia receptoriaus „blokadą“, t.y. trukdo prijungti histaminą prie receptoriaus ir pradėti kaskadą ląstelėje išilgai fosfozozidido. Taigi antihistamininių vaistų prijungimas prie receptoriaus sukelia fosfolipazės C aktyvinimo sulėtėjimą, dėl kurio sumažėja inozito trifosfato ir diacilglicerolio susidarymas iš fosfatidilo inozitolio ir dėl to kalcio išsiskyrimas iš ląstelių ląstelių. Sumažėjęs kalcio kiekis iš ląstelių organinių ląstelių į citoplazmą įvairiuose ląstelių tipuose sumažina aktyvintų fermentų, tarp kurių yra histamino poveikis šiuose ląstelėse, santykį. Sklandžiam bronchų raumenims (taip pat virškinamojo trakto ir didelių kraujagyslių) kalcio-kalmodulinui priklausančios mikozės kinazės suaktyvėjimas lėtėja. Tai neleidžia sumažinti histamino sukeliamų lygių raumenų, ypač pacientams, sergantiems bronchine astma. Tačiau bronchinės astmos atveju histamino koncentracija plaučių audinyje yra tokia didelė, kad šiuolaikinė H1-blokatoriai nesugeba blokuoti histamino poveikio bronchams per šį mechanizmą. Visų postkapiliarinių venulių endotelio ląstelėse antihistamininiai vaistai trukdo histamino (tiesiogiai ir per prostaglandinus) vazodilataciniam poveikiui vietinėse ir apibendrintose alerginėse reakcijose (histaminas taip pat veikia per H2-glitimo histamino receptoriai

veną palei adenilato ciklazės kelią). Blokuoti N1-Šių ląstelių histamino receptoriai užkerta kelią ląstelėje esančio kalcio kiekio padidėjimui, galiausiai sulėtindami fosfolipazės A2 aktyvaciją, todėl atsiranda šie poveikiai:

• lėtėja vietinio endotelio atpalaiduojančio faktoriaus išsiskyrimas, prasiskverbiantis į gretimas lygias raumenų ląsteles ir aktyvinant guanilato ciklazę. Guanilato ciklo aktyvacijos slopinimas sumažina cGMP koncentraciją, tada sumažėja aktyvuotos cGMP priklausomos baltymų kinazės frakcija, kuri neleidžia mažėti kalcio kiekio. Tuo pačiu metu kalcio ir cGMP lygių normalizavimas neleidžia atsipalaiduoti švelnios raumenų ląstelės po kraujagyslių, ty neleidžia atsirasti histamino sukeliamai edemai ir eritemai;

• fosfolipazės A2 aktyvuotos frakcijos sumažėjimas ir prostaglandinų sintezės sumažėjimas (daugiausia prostaciklinas), blokuojamas vazodilatacijos sutrikimas, kuris neleidžia atsirasti edamos ir eritemos, kurią sukelia histamino antrasis veikimo mechanizmas.

Remiantis antihistamininių vaistų veikimo mechanizmu, šie vaistai turėtų būti skiriami, kad būtų išvengta alerginių reakcijų. Šių vaistų paskirtis vystant alerginę reakciją yra mažiau veiksminga, nes jie neišvengia atsiradusio alergijos simptomų, bet neleidžia jų atsirasti. Blokatoriai H1-histamino receptoriai užkerta kelią bronchų lygiųjų raumenų reakcijai į histaminą, mažina niežulį, užkerta kelią mažų kraujagyslių išplitimui ir jų pralaidumui, kurį sąlygoja histaminas.

Antihistamininių vaistų farmakokinetika

H blokatorių farmakokinetika1-Pirmosios kartos histamino receptoriai iš esmės skiriasi nuo antrosios kartos vaistų farmakokinetikos (19-3 lentelė).

Antihistamininių vaistų, pirmoje kartoje prasiskverbiančių per BBB, įsiskverbimas veda prie ryškaus raminamojo poveikio, kuris laikomas reikšmingu šios grupės vaistų trūkumu ir žymiai apriboja jų vartojimą.

Antrosios kartos antihistamininiai vaistai pasižymi santykiniu hidrofilumu, todėl jie neprasiskverbia per BBB ir todėl nesukelia raminamojo poveikio. Yra žinoma, kad 80% astemizolo * išsiskiria praėjus 14 dienų po paskutinio suvartojimo ir terfenadino * - po 12 dienų.

Išryškėjusi difenhidramino jonizacija esant fiziologinėms pH vertėms ir aktyvi nespecifinė sąveika su sinovija

rotacinis albuminas veikia jo poveikį H1-histamino receptoriai, esantys įvairiuose audiniuose, o tai sukelia gana ryškius šio vaisto šalutinius poveikius. Kraujo plazmoje didžiausia vaisto koncentracija nustatoma praėjus 4 val. Po jo ir yra 75-90 ng / l (50 mg dozė). Pusinės eliminacijos laikas yra 7 val.

Didžiausia klemastino koncentracija pasiekiama praėjus 3-5 val. Po vienkartinės 2 mg dozės. Pusinės eliminacijos laikas yra 4-6 valandos.

Terfenadinas * greitai absorbuojamas vartojant per burną. Metabolizuojama kepenyse. Didžiausia koncentracija audiniuose nustatoma po 0,5-1-2 valandų po vaisto vartojimo, pusinės eliminacijos laikas yra

Didžiausias nepakitusio astemizolo * kiekis pastebimas per 1-4 valandas po vaisto vartojimo. Maistas sumažina astemizolo * absorbciją 60%. Didžiausia vaisto koncentracija kraujyje po vienkartinio nurijimo pasireiškia po 1 valandos, o vaisto pusinės eliminacijos laikas yra 104 valandos, o jo aktyvūs metabolitai - hidroksastemizolis ir erastamisisolis. Astemizolis * per mažą kiekį patenka per placentą į motinos pieną.

Didžiausia oksatomido * koncentracija kraujyje nustatoma praėjus 2–4 valandoms po vartojimo. Pusinės eliminacijos periodas yra 32-48 valandos, pagrindinis metabolizmo būdas yra aromatinis hidroksilinimas ir oksidacinis dealkilinimas azotoje. 76% absorbuoto vaisto pridedama prie plazmos albumino, nuo 5 iki 15% išsiskiria į motinos pieną.

19-3 lentelė. Kai kurių antihistamininių vaistų farmakokinetiniai parametrai

Didžiausias cetirizino kiekis kraujyje (0,3 µg / ml) nustatomas po 30-60 minučių po šio vaisto vartojimo 10 mg dozėje. Inkstai

Cetirizino klirensas yra 30 mg / min., Pusinės eliminacijos laikas yra apie 9 val.

Didžiausia akrivastino koncentracija plazmoje pasiekiama po 1,4-2 valandų. Pusinės eliminacijos laikas yra 1,5–1,7 valandos, du trečdaliai vaisto nepakitusios formos išsiskiria pro inkstus.

Loratadinas gerai absorbuojamas virškinimo trakte ir po 15 minučių nustatomas kraujo plazmoje. Maistas nepaveikia narkotikų absorbcijos laipsnio. Vaisto pusinės eliminacijos laikas yra 24 val.

Antihistamininiai I karta

H blokatoriams1-I histamino receptorių generavimui būdingi tam tikri bruožai.

Sentacinis poveikis. Dauguma I kartos antihistamininių vaistų, lengvai ištirpinami lipiduose, gerai prasiskverbia per BBB ir jungiasi prie H1-smegenų receptoriai. Akivaizdu, kad raminamąjį poveikį sukelia centrinių serotonino ir m-cholinerginių receptorių blokada. Sedacijos išsivystymo laipsnis svyruoja nuo vidutinio sunkumo iki sunkaus ir sustiprėja, kai vartojamas kartu su alkoholiu ir psichotropiniais vaistais. Kai kurie šios grupės vaistai naudojami kaip hipnotikai (doksilaminas). Retai, vietoj sedacijos, pasireiškia psichomotorinis susijaudinimas (dažniau vidutinio gydymo dozėmis vaikams ir didelės toksinės dozės suaugusiesiems). Dėl raminamojo narkotikų poveikio jie negali būti naudojami darbo laikotarpiu, kuriam reikia dėmesio. Visi H blokatoriai1-Histamino I kartos receptoriai stiprina raminamųjų ir hipnotinių vaistų, narkotinių ir ne narkotinių analgetikų, monoamino oksidazės inhibitorių ir alkoholio poveikį.

Hidroksinui būdingas anksiolitinis poveikis. Šis efektas tikriausiai yra dėl to, kad hidroksizinas slopina tam tikrų smegenų subortikos sudėčių dalių aktyvumą.

Atropinopodobnoe veiksmas. Šis poveikis susijęs su m-cholinerginių receptorių blokavimu, būdingiausiu etanolaminams ir etilendiaminams. Būdingas burnos džiūvimas, šlapimo susilaikymas, vidurių užkietėjimas, tachikardija ir regėjimo sutrikimas. Su ne-alerginiu rinitu, šių vaistų veiksmingumas didėja dėl blokuojančių m-cholinerginių receptorių. Tačiau galima padidinti bronchų obstrukciją didinant skreplių klampumą, kuris yra pavojingas bronchų astmoje. Blokatoriai H1-Histamino I receptorių generavimas gali sustiprinti glaukomą ir sukelti ūminį šlapimo susilaikymą prostatos adenoma.

Antisetinis ir anti-siurblio veiksmas. Šie poveikiai taip pat gali būti susiję su šių vaistų centriniu m-antikolinerginiu poveikiu. Difenhidraminas, prometazinas, ciklizinas *, meclium

Zin * sumažina vestibuliarinių receptorių stimuliavimą ir slopina labirintą, todėl gali būti naudojamas judesio ligai.

Kai kurie H blokatoriai1-Histamino receptoriai mažina parkinsonizmo simptomus, kuriuos sukelia centrinių m-cholinerginių receptorių blokada.

Pykinimas. Labiausiai būdingas difenhidraminui, realizuotas tiesiogiai veikiant kosulio centrui.

Anti-serotonino poveikis. Cipproheptadinas yra didžiausias, todėl jis vartojamas migrenai.

Blokados poveikis1-Adrenalino receptoriai, turintys periferinę vazodilataciją, yra ypač būdingi fenotiazino serijos vaistams. Tai gali sukelti laikiną kraujospūdžio sumažėjimą.

Vietinis anestetinis poveikis yra būdingas daugumai šios grupės vaistų. Difenidramino ir prometazino vietos anestezijos poveikis yra stipresnis už novokaino * poveikį.

Tachifilaksija - antihistamininio poveikio sumažėjimas ilgą laiką, patvirtinantis, kad reikia keisti vaistus kas 2-3 savaites.

H blokatorių farmakodinamika1-generuojant histamino receptorius

Visi H blokatoriai1-histamino I receptorių generavimo lipofilinis ir, be H1-histamino receptoriai taip pat blokuoja m-cholinerginius receptorius ir serotonino receptorius.

Skiriant histamino receptorių blokatorius, būtina atsižvelgti į alerginio proceso etapą. Blokatoriai H1-Histamino receptoriai turėtų būti naudojami daugiausia norint išvengti patogenetinių pokyčių tikėtame paciento susitikime su alergenu.

Blokatoriai H1-Histamino I kartos receptoriai histamino sintezės nepaveikia. Didelėse koncentracijose šie vaistai gali sukelti stiebinių ląstelių degranuliaciją ir iš jų išleisti histaminą. Blokatoriai H1-Histamino receptoriai yra veiksmingesni užkirsti kelią histamino poveikiui nei pašalinti jo poveikio poveikį. Šie vaistai slopina bronchų lygiųjų raumenų reakciją į histaminą, mažina niežulį, užkirsti kelią kraujagyslių išplitimui ir padidina jų pralaidumą histaminu, sumažina endokrininių liaukų sekreciją. Įrodyta, kad blokatoriai H1-Histamino I kartos receptoriai turi tiesioginį bronchus plečiantį poveikį ir, svarbiausia, užkirsti kelią histamino išsiskyrimui iš stiebo ląstelių ir kraujo bazofilų, kuris laikomas šių vaistų naudojimo pagrindu.

kaip profilaktikai. Terapinėse dozėse jie reikšmingai nedaro įtakos širdies ir kraujagyslių sistemai. Kai priverstinai į veną gali sumažėti kraujospūdis.

Blokatoriai H1-Histamino I kartos receptoriai yra veiksmingi alerginio rinito (apie 80% veiksmingumo), konjunktyvito, niežulio, dermatito ir dilgėlinės, angioedemos, kai kurių tipų egzema, anafilaksinis šokas ir hipotermijos sukelta edema profilaktikai ir gydymui. Blokatoriai H1-Pirmosios kartos histamino receptoriai yra naudojami kartu su simpatomimetikais, skirtais alerginei rinorijai. Piperazino * ir fenotiazino * dariniai naudojami siekiant išvengti pykinimo, vėmimo ir galvos svaigimo, kurį sukelia staigus Meniere ligos judėjimas, vėmimas po anestezijos, spinduliuotės ligos ir ryto vėmimo moterims.

Vietinis šių vaistų vartojimas atsižvelgia į jų antipruritinį, anestetinį ir analgetinį poveikį. Nerekomenduojama juos naudoti ilgą laiką, nes daugelis jų gali sukelti padidėjusį jautrumą ir turėti fotosensibilizuojančio poveikio.

Histamino H receptorių blokatorių, I kartos, farmakokinetika

Blokatoriai H1-Histamino I kartos receptoriai skiriasi nuo antrosios kartos vaistinių preparatų trumpos veikimo trukmės ir gana greitai pradeda klinikinį poveikį. Šių vaistų poveikis pasireiškia vidutiniškai po 30 minučių po vaisto vartojimo, pasiekiamas didžiausias per 1-2 valandas, o pirmosios kartos antihistamininių vaistų veikimo trukmė yra 4-12 valandų, o pirmosios kartos antihistamininių vaistų klinikinis poveikis yra trumpas. metabolizmą ir išsiskyrimą per inkstus.

Dauguma H blokatorių1-pirmosios kartos histamino receptoriai gerai absorbuojami virškinimo trakte. Šie vaistai įsiskverbia per BBB, placentą ir patenka į motinos pieną. Didžiausia šių vaistų koncentracija randama plaučiuose, kepenyse, smegenyse, inkstuose, blužnyje ir raumenyse.

Dauguma H blokatorių1-Histamino I receptorių susidarymas kepenyse metabolizuojamas 70-90%. Jie sukelia mikrosominius fermentus, kurie ilgą laiką gali sumažinti jų terapinį poveikį, taip pat kitų vaistų poveikį. Daugelio antihistamininių medžiagų metabolitai per 24 valandas išsiskiria su šlapimu ir tik nedideli kiekiai yra nekeičiami.

Šalutinis poveikis ir kontraindikacijos paskyrimui

H blokatorių sukeltas šalutinis poveikis1-I tipo histamino receptorių generavimas yra pateikiamas 1 lentelėje. 19-4.

19-4 lentelė. Nepageidaujamos antihistamininių vaistų I kartos reakcijos

Didelės H blokatorių dozės1-Histamino receptoriai gali sukelti susijaudinimą ir traukulius, ypač vaikams. Su šiais simptomais negalite naudoti barbitūratų, nes tai sukels papildomą poveikį ir reikšmingą kvėpavimo centro slopinimą. Cyclisin * ir chlorociklizinas * turi teratogeninį poveikį, todėl nėščioms moterims jie negali būti naudojami vėmimui.

Sąveika su narkotikais

Blokatoriai H1-Histamino I kartos receptoriai stiprina narkotinių analgetikų, etanolio, hipnotinių vaistų, raminamųjų medžiagų poveikį. Gali sustiprinti CNS stimuliatorių poveikį vaikams. Ilgai vartojant šiuos vaistus sumažėja steroidų, antikoaguliantų, fenilbutazono (butadiono) ir kitų kepenyse metabolizuojamų vaistų veiksmingumas. Naudojant juos kartu su anticholinerginiais vaistais, gali padidėti jų poveikis. MAO inhibitoriai sustiprina antihistamininių vaistų poveikį. Kai kurie pirmosios kartos vaistai stiprina adrenalino ir noradrenalino poveikį širdies ir kraujagyslių sistemai. Blokatoriai H1-Histamino I kartos receptoriai yra skirti siekiant išvengti alergijos, ypač rinito, dažnai lydinčio atopinę astmą, klinikinius simptomus anafilaksiniam šokui sumažinti.

II ir III kartos antihistamininiai vaistai

Terfenadinas *, astemizolis *, cetirizinas, mekvipazinas *, feksofenadinas, loratadinas, ebastinas, III kartos blokatoriai H1-histamino receptoriai - feksofenadinas (telfast *).

Šios H blokatorių savybės1-histamino receptorių II ir III kartos:

• didelis specifiškumas ir didelis afinitetas H1-histamino receptoriai be jokio poveikio serotonino ir m-cholinerginiams receptoriams;

• greitas klinikinio poveikio pasireiškimas ir veikimo trukmė, kuri paprastai pasiekiama aukštu ryšiu su baltymų kiekiu, vaisto ar jo metabolito kumuliacija organizme ir uždelstas šalinimas;

• minimali sedacija naudojant vaistus terapinėse dozėse; kai kuriems pacientams gali pasireikšti lengvas mieguistumas, kuris retai yra narkotikų vartojimo nutraukimo priežastis;

• tachyphylaxis trūkumas ilgą laiką;

• gebėjimas užblokuoti širdies laidumo sistemos ląstelių kalio kanalus, susijusius su Q-T intervalo pailgėjimu ir širdies aritmija („pirouette“ tipo skilvelių tachikardija).

Skirtuke. 19-5 pateikiamas kai kurių H blokatorių lyginamoji charakteristika.1-histamino receptorių generavimas II.

19-5 lentelė. Blokatorių H lyginamosios charakteristikos1-II tipo histamino receptorių

Lentelės pabaiga. 19-5

Histamino II kartos H receptorių blokatorių farmakodinamika

Astemizolis * ir terfenadinas * neturi cholino ir β adreno blokuojančio aktyvumo. Astemizolis * blokuoja α-adreno- ir serotonino receptorius tik didelėmis dozėmis. Blokatoriai H1-Histamino II generacijos receptoriai turi silpną bronchinės astmos gydomąjį poveikį, nes bronchų ir bronchų liaukų lygius raumenis veikia ne tik histaminas, bet ir leukotrienai, trombocitų aktyvavimo faktorius, citokinai ir kiti tarpininkai, sukeliantys ligos vystymąsi. Naudojant tik H blokatorius1-Histamino receptoriai negarantuoja visiško alerginio bronchų spazmo pašalinimo.

H blokatorių farmakokinetika1-II tipo histamino receptoriai Visi H blokatoriai1-II kartos histamino II receptoriai veikia ilgą laiką (24–48 val.), O poveikio trukmė yra trumpa - 30-60 min. Maždaug 80% astemizolo * išsiskiria praėjus 14 dienų po paskutinio suvartojimo, o terfenadinas * - po 12 dienų. Kumuliacinis šių vaistų poveikis, keičiantis centrinės nervų sistemos funkcijoms, leidžia jas plačiai naudoti ambulatorinėje praktikoje pacientams, sergantiems šienligė, dilgėlinė, rinitas, neurodermitas ir pan. Blokatoriai H1-Histamino II kartos receptoriai yra naudojami pacientams, sergantiems bronchine astma, gydyti atskiromis dozėmis.

H blokatoriams1-II kartos histamino receptoriai skiriasi nuo kardiotoksinio poveikio, kurį sukelia

kardiomiocitų kalio kanalų ir ilgalaikio Q-T intervalo ir aritmijos derinys elektrokardiogramoje.

Šio šalutinio poveikio rizika padidėja vartojant antihistamininius vaistus kartu su citochromo P-450 3A4 izofermentų inhibitoriais (ADT 1.3): priešgrybeliniai vaistai (ketokonazolas ir intrakonazolas *), makrolidai (eritromicinas, oleandomicinas ir klaritromicinas, antidepresantai) ir skruzdėlės;, naudojant greipfrutų sultis, taip pat pacientams, sergantiems sunkiais kepenų sutrikimais. Kartu vartojant minėtus makrolidus su astemizolu * ir terfenadinu * 10% atvejų, atsiranda kardiotoksinis poveikis, susijęs su Q-T intervalo pailgėjimu. Azitromicinas ir diritromicinas * yra makrolidai, kurie neslopina 3A4 izofermento ir todėl nesukelia Q-T intervalo pailgėjimo, tuo pačiu metu vartojant blokatorių H1-antrosios kartos histamino receptoriai.